侯景禍亂海寧、黟縣、歙縣等地，所以鄱陽、宣城郡縣境內有很多盜賊。附近縣的百姓都深受其害，程靈洗向來以勇猛著稱鄉里，地方上的小官就派他招募年輕勇士，追趕逮捕強盜。程靈洗聚集幾百個人守衛黟縣和歙縣以抗拒侯景。侯景當時占據新安，所以新安太守、湘西鄉侯蕭隱也來投靠程靈洗，程靈洗推舉蕭隱主持抗侯聯盟，因程靈洗屢建奇功，兵威大振。程靈洗攻下新安，與劉神茂相呼應。梁元帝任命程靈洗為持節、通直散騎常侍、都督新安郡軍事、云麾將軍、譙州刺史，兼任新安太守，封爵巴丘縣侯，食邑五百戶。

劉神茂被侯景打敗，侯景的偏帥呂子榮進攻新安，程靈洗退守黟縣、歙縣。侯景失敗后，靈洗又占據新安。后來進軍建德，生擒敵帥趙桑乾。按功勞授職為持節，散騎常侍，都督青州、冀州二州諸軍事，青州刺史，增加食邑至一千戶，將軍、太守等職不變。

程靈洗率領所部到揚州協助王僧辯鎮防。升任吳興太守，尚未起程，王僧辯命令程靈洗跟隨侯王真西去援救荊州。荊州陷落后，回到都城。陳霸先翦除王僧辯，程靈洗率所部趕來援助王僧辯，當晚在石頭西門全力拼殺，形勢不利，陳霸先派使者招降程靈洗，很久程靈洗才投降，陳霸先認為他非常重情誼。紹泰元年(555年)，授任他為使持節、信武將軍、蘭陵太守，常侍不變，協助防守京口。平定徐嗣徽時，程靈洗立有戰功，授任南丹陽太守，封遂安縣侯，增加食邑至一千五百戶，鎮守采石。

程靈洗隨周文育西討王琳，于沌口戰敗，被王琳囚禁。次年，和侯安都等人逃回。兼任丹陽尹，后來出任高唐、太原二郡太守，鎮守南陵。升任太子左衛率。陳霸先駕崩，王琳的前軍去到東部，程靈洗在南陵打敗他們，俘虜了他們的將士，并繳獲青龍車十余乘。按照功勞被授職為持節、都督南豫州長江沿線諸軍事、信武將軍、南豫州刺史。侯瑱等人在柵口打敗王琳，程靈洗乘勝向北追擊，據有魯山。征召任左衛將軍，其他職銜不變。

天嘉四年(563年)，周迪再次進犯臨川，朝廷以程靈洗為都督，從鄱陽別道攻打周迪，周迪又逃到山谷間。天嘉五年(564年)，升任中護軍，常侍職務不變。出任使持節，都督郢州、巴州、武州三州諸軍事，宣毅將軍，郢州刺史。陳廢帝陳伯宗即位，進號云麾將軍。

華皎反叛時，派使者招誘程靈洗，程靈洗殺了華皎的來使，用狀告知。朝廷很贊賞他的忠心，增加他的守備力量，送給他一部鼓吹，真誠待他，派他的兒子程文季帶領水軍協助他防守。此時北周派將領長胡公拓跋定率領步兵、騎兵二萬人，協助華皎圍攻程靈洗，程靈洗環城固守。華皎退走后，才出軍跟蹤拓跋定，拓跋定沒能渡過長江，攜軍投降。于是進攻并攻克北周的沔州，生擒沔州刺史裴寬。按照功勞進號為安西將軍，改封為重安縣公，增加食邑至二千戶。