太尉黃瓊不久稱病辭職，桓帝升太常劉矩為太尉，封度遼將軍種暠為司徒，命太常虞放繼任司空一職，又升中常侍單超為車騎將軍。單超手握兵權，氣焰更盛。單超的弟弟單匡為濟陰太守，貪贓枉法，被兗州刺史第五種察覺，派從事衛羽查出實情，上書彈劾兄弟二人。單匡驚惶之下，暗中派刺客任方刺殺衛羽，結果派出去的刺客被衛羽抓獲。單匡怕河南尹楊秉出頭追究，指使任方越獄逃亡。單超又把持朝政，反而誣告楊秉私放囚犯任方，意圖嫁禍單匡。桓帝竟將楊秉罷官，又將第五種充軍邊塞。

延熹三年(公元160年)正月，大宦官單超病死，左悺、貝瑗、徐璜、唐衡等四侯越加驕橫，權勢熏天，只是后悔自己不能生育，于是到處收養義子。這幫閹官無德無能，只知道作威作福。可憐那些無辜百姓，備受折磨，卻無處呼吁。其中以徐璜的侄子、下邳令徐宣最為暴虐，將前任汝南太守李暠的女兒搶來，逼她作自己的小妾。李暠的女兒寧死不從，破口大罵，惹得徐宣性起，將她赤條條地綁在柱子上，作為箭靶射死。李家失去女兒，自然向太守鳴冤，誰知太守忌憚徐宣的權勢，不敢破案。

這件事被不畏權貴的東海相黃浮知道后，馬上將徐宣全家抓了起來，親自監斬，將徐宣推出去斬首示眾。徐璜大為怨恨，在桓帝面前捏造謊言，說黃浮得了賄賂，無故害死徐宣。桓帝信以為真，將黃浮革職論罪。

太尉劉矩接替黃瓊上任后政績卓著，后來被免職，重新召黃瓊為司空，黃瓊勉強就職，一月后便辭官而去，由大鴻臚劉寵繼任司空。劉寵是東萊人，曾出任會稽太守，為官勤勤懇懇，兩袖清風，和劉矩同為東漢時代的良臣;加上司徒種暠，三人齊心輔政，那些宦官才稍稍有所收斂。前任太尉李固的幼子李燮奉詔入朝為官，向姐姐文姬辭行。文姬對他諄諄告誡。李燮領命而去，入朝封為議郎。后來他的恩人王成病逝，李燮還親自前去送葬，可謂是以德報德，不負恩人。

延熹三年~四年間，羌人叛亂，護羌校尉段颎屢次出征，戰無不勝，無奈羌人刁頑，出沒無常，此起彼伏，鬧得河西一帶雞犬不寧。涼州刺史郭閎貪功無能，多方牽制段颎，讓段颎進退不得，以至朝廷震怒，將段颎下獄治罪。當時皇甫規任泰山太守，曾平定叔孫無忌造反，威震一方。他因為熟悉羌人，主動請命前去平叛。

皇甫規到了涼州，立即部署兵馬出擊，擊敗羌人。到了次年，羌人又入侵張掖、酒泉等地。皇甫規一到，羌人望風而降。皇甫規還將殘暴不仁的安定太守孫儁、屬國都尉李翕、督軍御史張稟等人以及倚仗權貴，不守法度的涼州刺史郭閎、漢陽太守趙熹二人，或罷免或誅殺。按理說皇甫規立下這么多的功勞，朝廷應該封官晉爵。誰知朝中的那些奸臣，見他除去自己的黨羽，竟在桓帝面前輪番誣陷。桓帝就嚴厲責備皇甫規，將他召回京城。中常侍徐璜和左悺向皇甫規索賄，被皇甫規嚴詞拒絕。他二人頓時惱羞成怒，又將前事提起，羅織罪名，幸虧太尉等三公從中解救，又有太學生張鳳等三百余人聯名上書鳴冤，皇甫規才幸免于難，罷官回家。

這時，長沙、零陵一帶的農民起義軍進攻桂陽，艾縣造反者相繼響應，火燒長沙，搶掠益陽。零陵和武陵的少數民族頭領也趁機反抗朝廷。御史中丞盛修戰敗，南郡太守李肅棄城逃生，主簿胡爽被李肅殺死，朝廷抓獲李肅后處斬，令太常馮緄為車騎將軍，率兵剿賊。馮緄見前面派遣的將帥往往被宦官陷害，于是請中常侍張敞監軍，和前任武陵太守一道同往。抵達長沙后，盜賊寡不敵眾，繳械投降，馮緄接著進攻武陵蠻人，斬殺無數，十余萬人投降，于是荊州歸于平定。馮緄后來同樣被宦官陷害，以至被罷職免官。

前任冀州刺史朱穆，被重新任命為尚書，目睹宦官驕橫，不想保持緘默，便上書桓帝，說了許多忠言，后來見沒有回音，又親自面見桓帝，長跪不起。宦官恨得咬牙切齒，無數次地詆毀他。朱穆憂憤不已，背疽復發，以至病終，享年六十四歲。朱穆為官數十年，粗茶淡飯，家無余糧。朝廷追謚朱穆為文忠先生。

前任太尉黃瓊也是一樣，自思奸臣當道，不能鏟除，十分遺憾，后來也飲恨而終。朝廷總算沒有忘記他，追封為車騎將軍。

黃瓊死時，送葬者有六七千人，其中有一個儒生，舉動異常，眾人都在交頭接耳，猜測他的姓名。太原人郭泰知道此人是南昌高士徐穉，叫陳留人茅容馬上將他追回來，一番談論后，對他刮目相看。郭泰善于發掘人才，常常鼓勵學子，許多晚輩都被他推薦給朝廷，一舉成名。鉅鹿人孟敏，陳留人申屠蟠，都是郭泰發現并起用的。

太尉劉矩和司空劉寵因為處理事情不當，被朝廷免官。司徒種暠又病逝，桓帝任命太常楊秉為太尉，衛尉許栩為司徒，周景為司空。楊秉是楊震的次子，父子相繼為太尉，也是一段佳話。周景正直無私，與楊秉意氣相投，聯名上書桓帝，請求罷免宦官子弟。桓帝總算依從，罷免了中郎將燕瑗，肯州刺史羊亮，遼東太守孫誼等五十余人，重新起用皇甫規為度遼將軍，鎮守北方。皇甫規上任幾個月，舉薦武威太守張奐為度遼將軍，自己愿意做他的副手，任使匈奴中郎將，這樣一來，幽、并二州安靜了好幾年。

桓帝喜歡到處游樂，護駕從事胡騰看不過去，屢次上書規勸。延熹八年(公元165年)正月，桓帝派中常侍左悺前往苦縣祭拜老子。這時，宦官侯覽的兄弟、益州刺史侯參等人因積怨太多，被太尉楊秉彈劾。侯參在回京領罪的途中自殺。京兆尹袁逢被罷官問罪，司隸校尉韓縯又趁機彈劾左悺兄弟。左悺自殺前又咬出貝瑗兄弟。所謂的五侯中，只有左悺是自盡而死，其余的都是被人所殺。