1931年九·一八事變爆發(fā)之后，宋子文主張立即抗日，遂與蔣介石發(fā)生了自1927年以來最大的沖突。“宋子文對(duì)日本侵略滿洲和熱河，發(fā)表了最直言不諱的講話。委員長(zhǎng)認(rèn)為中國(guó)還沒有做好全面抵抗的準(zhǔn)備。宋則主張立即對(duì)日作戰(zhàn)。從此，這對(duì)兄弟反目。

宋子文是南京政權(quán)中對(duì)日態(tài)度上著名的強(qiáng)硬派代表。他較早地認(rèn)識(shí)到：日本的侵略擴(kuò)張，是國(guó)民黨統(tǒng)治的最直接、最主要和最大的威脅，要有效地抵御日本的侵略擴(kuò)張，就必須停止內(nèi)爭(zhēng)、內(nèi)戰(zhàn)，一致對(duì)外。

對(duì)于蔣介石“攘外必先安內(nèi)”的政策，盡管宋子文通過財(cái)政撥款給予支持，但他也較早地以各種方式表達(dá)了對(duì)這一政策的歧見。九一八事變后，南京政府成立特種外交委員會(huì)，宋子文兼任該會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，負(fù)責(zé)對(duì)日交涉與處理。他曾多次發(fā)表演說，揭露日本軍國(guó)主義的侵略罪行。

一·二八事變爆發(fā)后，他一方面多次與美、英各國(guó)洽談，謀求西方國(guó)家的調(diào)停;同時(shí)積極支持中國(guó)軍隊(duì)奮起抵抗，還把他親自組織起來的武裝——財(cái)政部的稅警團(tuán)放在上海與十九路軍并肩抗日。這支武裝后來成為緬甸戰(zhàn)役中知名的新一軍。

1933年長(zhǎng)城抗戰(zhàn)期間，宋子文以強(qiáng)硬的措詞反復(fù)指責(zé)日本的侵略行徑，表明中國(guó)抵抗的決心，并以行政院代院長(zhǎng)的身份赴北平、熱河，籌措餉款，參與軍事部署，鼓舞士氣。宋子文的抗日言行贏得全國(guó)各界的贊揚(yáng)，毛澤東、周恩來等共產(chǎn)黨人士為建立抗日民族統(tǒng)一戰(zhàn)線也曾對(duì)他寄予厚望。

4月17日，宋子文奉命出訪歐美，參加華盛頓會(huì)議和倫敦世界經(jīng)濟(jì)會(huì)議。近四個(gè)月里，他向全世界揭露了日本侵略的真相，表現(xiàn)了中國(guó)自強(qiáng)救國(guó)的決心;闡明了南京政府的對(duì)外政策和方針，在一定程度上改變了《中日塘沽協(xié)定》簽署后中國(guó)在外交上的被動(dòng)地位。這次出訪，宋子文被世界輿論認(rèn)為是國(guó)民黨內(nèi)英美派領(lǐng)袖。

回國(guó)不久，他以與蔣政見不合為名，辭去政府職務(wù)，隨即發(fā)起公司，專門從事財(cái)政金融活動(dòng)。

1937年全面抗戰(zhàn)開始，宋子文公開表明抗戰(zhàn)到底的決心，他說：“即使上海和黃河以北均告不守，中國(guó)政府亦不愿與日本休戰(zhàn)。”抗戰(zhàn)初到重慶，任中國(guó)銀行董事會(huì)主任等職。1940年，宋子文以蔣介石的代表名義常駐美國(guó)，為蔣爭(zhēng)取美援，第一次獲1億美元借款，第二次簽訂租借協(xié)定，獲5億美元借款。他與美國(guó)國(guó)務(wù)卿赫爾簽署的《中美租借協(xié)定》，為中國(guó)無償獲得美國(guó)大宗軍事援助提供了充分的法律依據(jù)。他還爭(zhēng)取到500萬英鎊的英國(guó)平準(zhǔn)基金。

太平洋戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)后他出任外交部長(zhǎng)，仍駐紐約。他頻繁活動(dòng)歐美各大國(guó)尋求支持和幫助，促使有關(guān)國(guó)家對(duì)日本侵略擴(kuò)張的后果有了較全面的認(rèn)識(shí)，無疑有益于中國(guó)的抗日事業(yè)。甚至這一時(shí)期中國(guó)外交業(yè)績(jī)，包括爭(zhēng)取美國(guó)巨額援助、廢除不平等條約、使中國(guó)獲得四大國(guó)之一的地位，直至促使美國(guó)“逐步確定了扶蔣*的方向”之類，都與他的活動(dòng)有相當(dāng)關(guān)系。

1945年4月，宋子文率領(lǐng)中國(guó)代表團(tuán)出席舊金山會(huì)議，參與聯(lián)合國(guó)的籌建工作。6月返國(guó)擔(dān)任國(guó)民政府行政院長(zhǎng)兼外交部長(zhǎng)。1944年12月4日，宋子文由外交部長(zhǎng)改任行政院代院長(zhǎng)。

12月18日，宋子文成了這一天出版的《時(shí)代》周刊的封面人物。封面選用的是一幅宋子文彩色標(biāo)準(zhǔn)肖像畫。他身著灰色西裝、白色襯衫，系著一條藍(lán)色方格圖案的領(lǐng)帶;方方正正的臉龐，戴一副眼鏡，眼神不活潑但也說不上呆滯，似乎更近于平靜。在肖像畫作者的筆下，年過半百的宋子文梳理得整整齊齊的頭發(fā)，醒目地被點(diǎn)染出斑斑霜色。在宋子文的腦袋周圍，安排著最有中國(guó)傳統(tǒng)特色的景致——左邊一座七層古塔，右邊一尊威風(fēng)八面的石獅子，頭頂上則是北京故宮一片壯觀的“飛檐”。在“中國(guó)的宋子文”的稱謂下面，《時(shí)代》用了這樣一句說明：“通往勝利的路在峭壁之上！”在介紹這位封面人物的教育背景時(shí)，《時(shí)代》明確指出：“被委以重任挽救中國(guó)的這位中國(guó)人，既是亞洲人，也更像一個(gè)美國(guó)人，或者說他可能希望能做到這樣。”

在《時(shí)代》的報(bào)道中，宋子文精明、能干，其性格與作風(fēng)也與其他政府官員頗有不同：“作為財(cái)政的監(jiān)管者和對(duì)‘賄賂’的堅(jiān)決反對(duì)者，宋子文對(duì)眾多衣著華貴的官員十分反感，氣惱地打翻過數(shù)不清的茶杯。他對(duì)托人說情和當(dāng)面吹捧的做法嗤之以鼻。他喜歡坦率交談，盡量減少繁文縟節(jié)。他具有美國(guó)人講究效率的理念。他下決心要使華夏古老的車輪能像汽車輪子一樣快。他的慣用方法之一是，命令他的部屬‘應(yīng)急待命’，這意味著他們不能離開辦公桌去按照中國(guó)傳統(tǒng)慢條斯理地吃午飯或扎堆兒閑聊，或者搞各種各樣的中國(guó)式磨洋工。”

1931年九·一八事變爆發(fā)之后，宋子文主張立即抗日，遂與蔣介石發(fā)生了自1927年以來最大的沖突。“宋子文對(duì)日本侵略滿洲和熱河，發(fā)表了最直言不諱的講話。委員長(zhǎng)認(rèn)為中國(guó)還沒有做好全面抵抗的準(zhǔn)備。宋則主張立即對(duì)日作戰(zhàn)。從此，這對(duì)兄弟反目。1933年，宋子文被解除了財(cái)政部長(zhǎng)和行政院副院長(zhǎng)的職務(wù)。接替他的是蔣的連襟——溫文爾雅的山西銀行家孔祥熙。”《時(shí)代》對(duì)宋子文的過高評(píng)價(jià)，有些還是說到了點(diǎn)子上。