陳友定死后，楊、周德興和張彬攻下了永州(今湖南零陵)和全州;廖永忠平定了福建，接著進軍廣州;朱亮祖先后奪取了梧州、藤州，一直打到桂林。楊此時也到達了象鼻山，與朱亮祖勝利會師。兩軍會合夾攻靖江(今廣西桂林境內)。楊使用妙計，將靖江周圍的水放干，從河床里搭起堤壩，一直通到北邊的城門，楊經過一番拼殺，拿下了靖江。此后，廖永忠又派遣耿天璧攻下了賓州(今廣西賓陽南)、象州。

元順帝至正二十八年(1368年)正月四月，朱元璋在統一戰爭的一片大好形勢下，在應天府正式登上皇帝的寶座，定國號為明，建元洪武。朱元璋就是后人所稱的明太祖。而后，明太祖朱元璋封馬氏為皇后，大兒子朱標為太子，李善長、徐達左、右為丞相，劉伯溫為御史中丞兼太史令，但凡有功的人都得到了封賞。

隆重的儀式結束后，朱元璋回到了宮中語重心長地對馬氏說：“我從一個平頭百姓走到今天，外有良臣輔佐，內有賢妻照料，沒有你的悉心照顧我能有如此的成就嗎？每當想起和你度過的艱辛歲月，我就忍不住感慨萬千。俗話說，家有賢妻好比國有賢臣，這句話真是說得太好了！”

馬氏聽后依然很謙卑地說：“我聽說夫妻相守容易，但是君臣相處卻很難，我希望你也別忘了共患難的大臣們?！?/p>

朱元璋面帶滿意的微笑說道：“唐太宗的皇后也經常勸諫李世民，讓他一定要善待大臣魏徵，可見你的賢德足以和古人媲美啊！”

馬后連忙回答：“我怎么能和古代的圣人相比呢？”

朱元璋高興之余忽然提起要讓馬氏的親戚入宮，封他們一官半職;可馬氏勸誡朱元璋千萬不可不顧自己的名聲任人唯親，一定要做到公正嚴明。這番話讓朱元璋滿意地點起了頭。

洪武元年(1368年)八月，朱元璋因打算遷都北宋故都開封府，故稱應天府為南京。

朱元璋做了皇帝以后，便祭祀圣人孔子，并建立了完善的教育體制;然后仿照唐朝的服飾和一些習俗，建立了一整套國家制度。盡管這一切看起來都順理成章，但朱元璋知道，只要元順帝還活著，自己就不算真正的皇帝。

沒過多久，徐達和常遇春奉命進攻山東，一直打到了沂州(治今山東臨沂)。徐達派人招降沂州守將王宣。由于大敵當前，王宣不敢拒絕，表面上答應投降，但實際上是想拖延時間等待援軍。徐達察覺王宣的意圖以后，立即派都督馮國勝挖開堤壩，水淹沂州。王宣這下只好開城投降，王宣的兒子王信逃到了山西。嶧州(今山東境內)、莒州(今山東莒縣)、海州(今江蘇連云港)等地的守將聽到朱元璋軍隊的威名也都舉手投降。元朝的軍隊一路潰敗，元宣慰使普顏不花和總管胡濬先后戰死，于是濟南、濟寧和萊陽等地也被徐達占領。朱元璋考慮到陸地進攻戰線過長，于是修造了大船給陸軍輸送糧食，再派康茂才帶領精兵良將前去支援。沒過多久，山東就成了明朝的領土。

這時，徐達攻入河南，與常遇春會合，二人合力一直打到陳橋(今河南封丘)，元朝守將李克彝聯合了左君弼等人共同抵御明軍。這個左君弼曾經是朱元璋的手下敗將，他本是廬州紅巾軍，后來卻歸順元朝，這一次奉命鎮守陳州(今河南淮陽)，實力不可小視。朱元璋想了一個計策，他派人抓了左君弼的母親和妻子，并寫信告訴他：元朝氣數已盡，你已經無法扭轉失敗的定局，更何況你也是亂世中崛起的英雄，應該懂得這個道理。榮華富貴失去可以再爭取，但自己的家人卻不能死而復生，為顧全大局，你還是三思而行吧！

朱元璋不見左君弼回信，便又派使臣將左君弼的母親送到陳州。母親告訴左君弼，雖然朱元璋抓了自己，但是卻照顧得非常周到，一番話讓本是鐵石心腸的左君弼不得不動情。如此一來，李克彝失去了依靠，撒腿就逃，徐達不費吹灰之力就得到了汴梁(今河南開封)。

元將脫目帖木兒帶領五萬人馬一直守候在洛水北岸。常遇春一馬當先，左手拿弓，右手持槍，殺入敵陣，眨眼的工夫，就將二十幾個騎兵斬落馬下，元軍很快就被殺得七零八落。脫目帖木兒見兵敗如山倒，一溜煙兒跑了，常遇春因此順利地打到了河南。河南行省平章、梁王阿魯溫覺得保命要緊，也顧不上什么氣節就開城迎敵。至此，河南一帶也都統統納入了明朝的版圖。

朱元璋聽說徐達攻下了河南，就親自來到汴梁與徐達商量如何攻下元朝的都城。徐達說：“我軍目前士氣高漲，而且元朝剩余將領大多是無能之輩，我們趁此機會全力猛攻，肯定可以取得決定性的勝利！”朱元璋采納徐達的建議，決定兵分兩路攻打大都。徐達首先進軍潼關，他派人秘密潛入潼關城中放火，引起了敵軍的內亂，元將張良弼知道徐達銳不可當，就退到了潼關內。潼關守將李思齊聽到這個消息也慌張起來，還沒等徐達到來就帶兵溜了。

朱元璋得知潼關到手后，便返回了應天，讓徐達攻取大都。此時，元軍聽說前線敗績累累，早就嚇得心驚膽戰，很多將領只是聽到了徐達率兵前來的消息就逃之夭夭。元知樞密院事卜顏帖木兒堅持抵抗，他領導了一支敢死隊去挫敗明軍。敢死隊在半路上遭到了郭英進的襲擊。郭英進與卜顏帖木兒大戰了幾個回合，假裝戰敗逃走，卜顏帖木兒策馬追來，反被郭英進一計回馬槍刺中，跌落馬下，束手就擒。元軍失去了主帥，頓時潰不成軍。徐達殺一儆百，處死了卜顏帖木兒，然后領軍挺進大都。元順帝此時嚇得六神無主，舍棄大都，帶著后妃、太子和一部分朝臣向西逃竄，直到應昌(今內蒙古克什克騰旗境內)。到洪武三年(1370年)，北方各省基本平定。洪武四年(1371年)，朱元璋派遣大軍從水、陸兩路進攻夏國。以重慶為首都的夏主明昇(明玉珍之子。明玉珍于1366年病亡)不能抵擋，被迫出降。四川遂平定。四川遂平定。洪武十四年(1381年)，朱元璋遣將進軍云南，次年平定洪武二十年(1387年)，朱元璋派兵攻入遼東，亦定。至此，明朝便大體掌控了全國版圖。